La penicilina

Introducción.

Las penicilinas ocupan un importante lugar en el arsenal terapéutico antimicrobiano. Incluyen varios agentes con distinto espectro de actividad. Se caracterizan por tener buena distribución en el organismo, baja toxicidad y ser muy eficaces para tratar infecciones causadas por microorganismos susceptibles.

Estructura química.

La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico) consiste en un anillo tiazolidínico, un anillo betalactámico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana. Es muy lábil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas. Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared bacteriana por las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplásmico por las gramnegativas. Estas enzimas destruyen por hidrólisis el anillo betalactámico. Ello puede evitarse modificando la cadena lateral o combinando la penicilina con un inhibidor de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam).Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos, que de por sí tienen poca acción antibacteriana, pero que asociados con las aminopenicilinas son útiles ya que le devuelven su actividad o las hacen activas frente a bacterias productoras de betalactamasas.

Mecanismo de acción.

Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es completamente conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos. Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana. Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las que están en reposo.Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico sérico alcanzado. El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano después de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban administrarse en infusión continuas o con intervalos breves.

Mecanismos de resistencia.

Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas. Otros pueden adquirir resistencia por distintos mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las cepas resistentes. Los 3 principales mecanismos de resistencia son: producción de betalactamasas, impermeabilidad al antibiótico y baja afinidad del antibiótico a las PFP.Como ejemplos de resistencia natural se menciona: a) la inactividad de la penicilina G contra los bacilos gram negativos. Estos bacilos tienen una membrana externa que está por fuera de la pared bacteriana. La penicilina G es incapaz de atravesar esta membrana, por lo que no puede llegar a las PFP con las que debe unirse para ejercer su acción; b) la inactividad de las penicilinas penicinilasa-resistentes contra Enterococcus spp., cuyas PFP tienen poca afinidad por ese antibiótico; c) la inactividad de penicilina contra gérmenes, como Bacteriodes spp., naturalmente productores de betalactamasas.La resistencia adquirida a la penicilina y a otros betalactámicos se relaciona a los mismos mecanismos: a) el principal es la secreción de betalactamasas. Es el mecanismo por el cual las especies de Staphylococcus, inicialmente sensibles a penicilina G, adquirieron rápidamente resistencia. b) modificación de las PFP, por otras con menor afinidad por las penicilinas. Esto explica la resistencia adquirida de Streptococcus pneumoniae a las penicilinas y de Staphylococcus spp. a la meticilina. c) disminución de la permeabilidad bacteriana al antibiótico.